สำนักงานอธิการบดี เป็นหน่วยงานที่เป็นศูนย์กลางการให้บริการและการบริหารของมหาวิทยาลัยฯ จึงเป็นหน่วยงานที่จำเป็นต้องมีการประสานงานกับบุคลากรในทุกฝ่าย ทุกหน่วยงานของมหาวิทยาลัยฯ ไม่ว่าจะเป็นผู้บริหาร อาจารย์ ข้าราชการ บุคลากร นักศึกษา และผู้มาติดต่องาน จึงเป็นหน่วยงานที่จัดตั้งควบคู่กับมหาวิทยาลัยมาโดยตลอด ตั้งแต่มหาวิทยาลัยราชภัฏนครสวรรค์ยังเป็นโรงเรียนฝึกหัดครู วิทยาลัยครู สถาบันราชภัฏ และมหาวิทยาลัยราชภัฏนครสวรรค์ตามลำดับ
แต่เดิม สำนักงานอธิการบดีเป็นเพียงฝ่าย “ฝ่ายธุรการ”ของโรงเรียนฝึกหัดครูนครสวรรค์ ต่อมาโรงเรียนฝึกหัดครูได้เปลี่ยนมาเป็นวิทยาลัยครูนครสวรรค์ ฝ่ายธุรการจึงเปลี่ยนมาเป็น “สำนักงานอธิการบดี” โดยแบ่งงานและหน้าที่ออกเป็น ๑๑ ฝ่าย ได้แก่ ฝ่ายเลขานุการ ฝ่ายธุรการ ฝ่ายการเจ้าหน้าที่ ฝ่ายการเงิน ฝ่ายพัสดุ ฝ่ายยานพาหนะ ฝ่ายอนามัยและสุขาภิบาล ฝ่ายอาคารสถานที่ ฝ่ายสวัสดิการ ฝ่ายประชาสัมพันธ์ และฝ่ายเอกสารการพิมพ์
ต่อมาในปี พ.ศ. ๒๕๓๘ มีการประกาศใช้พระราชบัญญัติสถาบันราชภัฏ วิทยาลัยครูนครสวรรค์จึงได้รับยกฐานะเป็นสถาบันราชภัฏนครสวรรค์ สำนักงานอธิการบดีจึงเป็น “สำนักงานอธิการบดี” จนถึงปัจจุบัน ถึงแม้ว่า “สำนักงานอธิการบดี” จะมีการเปลี่ยนแปลงชื่อและจัดระบบโครงสร้างหน่วยงานใหม่ สำนักงานอธิการบดีก็ยังคงเป็นหน่วยงานกลางที่ทาหน้าที่ให้บริการ สนับสนุนงานบริหารและประสานงานวิชาการในทุก ๆ ด้าน ให้มีคุณภาพเพื่อความก้าวหน้าของมหาวิทยาลัยสืบต่อไป
ในปี พ.ศ. ๒๕๔๘-๒๕๔๙ มหาวิทยาลัยราชภัฏนครสวรรค์มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างใหม่ตามกฎกระทรวง กระทรวงศึกษาธิการ พ.ศ. ๒๕๔๘ ทำให้โครงสร้างภายในสำนักงานอธิการบดีเปลี่ยนไปจากการรวมหน่วยงาน ซึ่งเคยมีเทียบเท่าคณะอยู่ในขณะนั้น จำนวน ๓ หน่วยงานเข้าด้วยกัน ได้แก่ สำนักงานอธิการบดี สำนักวางแผนและพัฒนา และสำนักกิจการนักศึกษา ซึ่งปัจจุบันสำนักงานอธิการบดีประกอบด้วย ๓ กองดังนี้
๑. กองกลาง
๒. กองนโยบายและแผน
๓. กองพัฒนานักศึกษา
และแต่ละกองแบ่งเป็นกลุ่มงาน รวมกันทั้งสิ้น ๑๖ กลุ่มงาน ดังนี้
๑. กลุ่มงานธุรการและงานประชุม
๒. กลุ่มงานเลขานุการและพิธีการ
๓. กลุ่มงานการเจ้าหน้าที่
๔. กลุ่มงานคลัง
๕. กลุ่มงานพัสดุ
๖. กลุ่มงานประชาสัมพันธ์
๗. กลุ่มงานทรัพย์สินและรายได้
๘. กลุ่มงานอาคารสถานที่และบริการ
๑. กลุ่มงานบริหารกองนโยบายและแผน
๒. กลุ่มงานมาตรฐานและประกันคุณภาพ
๓. กลุ่มงานวิเทศสัมพันธ์
๑. กลุ่มงานบริหารทั่วไปและบริการนักศึกษา
๒. กลุ่มงานกิจกรรมพัฒนานักศึกษา
๓. กลุ่มงานกีฬาและนันทนาการ
๔. กลุ่มงานแนะแนวและทุนการศึกษา
๕. กลุ่มงานศูนย์พยาบาลและส่งเสริมสุขภาพ